신약 임상시험, 영광으로 가는 그 험난한 여정에 대하여

요약

• 신약 후보물이 신약이 되기까지의 과정
• 전임상시험과 임상시험
• 신약의 보험 등재 절차

지난번에 '한국의 제약산업과 신약의 종류(http://insight.stockplus.com/articles/1558)'에 이어 이번에는 신약 임상시험에 대해 정리해 보겠습니다 ^^

뉴스, 신문, IR, 보고서 등에서 신약 관련 내용을 다룰 때 약방의 감초처럼 등장하는 용어가 '임상시험'입니다. 임상시험은 신약 후보물질이 신약이 되기까지 반드시 거쳐야 하는 과정으로서, 소요기간 15년에 성공확률이 고작 0.01~0.02%밖에 되지 않습니다.

그러나 그 고통을 인내하고 신약으로 공인받고 전세계적인 히트를 치게 되면, 단 1종의 약만으로도 글로벌 제약사가 될수도 있기에 모든 제약사는 궁극적으로 신약 개발을 위해 땀흘려 노력하고 있습니다. 잘 아시는 비아그라로 유명한 화이자(Pfizer)나 보톡스로 유명한 엘러간(Allergan)은 히트약 1종으로 단번에 글로벌 탑 5에 올랐습니다.

임상시험이란 새로운 약물 또는 기존 출시 약물에 대한 안전성과 효능을 입증하기 위한 시험을 뜻합니다.

임상시험을 위해서는 우선 식약처의 승인이 필요합니다. 또한 임상시험계획서, 지원자모집, 지원자 혜택, 실험할 의약품에 관한 물리-화학-생물학적 자료들이 필요합니다. 이는 ‘약사법’ 및 ‘약사법시행규칙’, ‘임상시험관리 규정’등의 법률에 정해져 있습니다.

신약의 경우 1단계부터 4단계까지의 임상이 필요합니다. 우리가 흔히 뉴스나 매체에서 발표하는 임상시험은 ‘신약’에 대한 내용이지요. 임상은 1~3상까지 통과하면 시판이 가능하고, 4상은 시판 후 조사하는 시험을 뜻합니다.

통상 신약 1만여개의 신약후보물질로 시작해서 최종적으로 1~2개가 성공하며, 15년가량의 연구 및 시험이 필요합니다.

그러나 대부분 1~3상 시험 중 효과 입증에 실패합니다.

신약 후보물이 신약이 되기까지의 과정 (출처 : 본인작성)

1) 전(前)임상시험(동물)

새로 개발한 신약후보물질을 사람에게 사용하기 전에 동물에게 사용하여 부작용이나 독성, 효과등을 알아보는 시험입니다. 우선 쥐를 대상으로 시험 후 결과가 좋은 원숭이, 침팬지 등을 대상으로 시험합니다. 이런 동물시험에서 얻은 데이터는 이후 사람을 대상으로 한 임상시험에 활용됩니다.

2) 임상시험(사람)

임상시험은 1~4상의 4단계로 이루어져 있으며, 사람을 대상으로합니다. 중요한 건 임상시험은 시간흐름에 따른 순서로 진행되는 것이 아니라 임상시험의 ‘목적’과 ‘형태’에 따라 진행한다는 것입니다.

따라서 각각의 단계마다 목적과 환자군의 형태가 다릅니다.

임상1상 : 건강한 사람에게 적은 용량부터 투여하여 독성 여부, 몸의 흡수 및 배출을 테스트
임상2상 : 환자에게 투여하여 약효와 부작용을 테스트
임상3상 : 많은 환자들을 대상으로 테스트 (가장 자금이 많이 소요)

임상 3상에서 약효가 좋고 부작용이 거의 없다면, 신약후보물질은 드디어 신약으로 승인을 받게 됩니다.

임상시험별 환자군 및 시험목적 (출처 : 본인작성)

3) 임상시험 단계별 특징

제1상 임상시험 (Phase1) : 인간을 대상으로 하는 첫 단계 시험

소수(통상 20~80명)의 건강한 지원자를 대상으로 시험약의 Tolerance와 PK/PD(약물동태학, 약물동력학) 상의 특성을 확인하기 위한 시험이며 치료적인 목적을 갖는 시험이 아닙니다.  

• 인체에서의 약리작용 검토
• 부작용 검토
• 약 용량(안전하게 투여할 수 있는 투여량)의 범위 결정
• PK확인
• 환자를 대상으로 하는 경우 유효성의 가능성 타진

제2상 임상시험(Phase2) : 용량의 적정성 및 약효확인

환자를 대상으로 신약시험물질의 유효성과 안전성을 평가하여 신약으로서의 가능성과 최적 용량, 용법을 결정하고 치료효과를 탐색하기 위한 시험. 시험하고자 하는 의약품이 적용될 대상질환 환자를 대상(통상 100~200명)으로 수행됩니다.

• 약리효과확인
• 적정 용량 및 용법결정
• 부작용 검토

2상 임상시험은 a와 b단계로 구분.

[1] 전기 제2상 임상시험(Phase 2a) : Pilot Study
약효확인, 작용시간 및 유효 용량 검토

허가의 핵심이 되는 단계(Phase2b, 3)가 아니며 효과의 증거를 찾는 것이 목적입니다. 따라서 반드시 허가기관이 인정하는 변수를 사용하지 않아도 되며, 설계측면에서 여러 디자인 사용이 가능하고, 피험자 수도 통계적 검정력에 의해 결정하지만 디자인에 따라 현실적 이유를 반영하여 결정됩니다.

[2] 후가 제2상 임상시험(Phase 2b) : Pivotal Stuey
약효 입증, 용량-반응양상 검토, 최적의 용량 및 용법 결정

Phase 3과 함게 허가의 핵심되는 단계. 때문에 허가기관에서 인정하는 검증된 변수만을 사용해야 하고, 임상시험디자인은 주로 평행군 시험으로 설계되며, 환자 수는 통계적 검정을 통해 결정됩니다.

제3상 임상시험(Phase 3) : 치료적 확증 임상시험

가장 규모가 큰 임상시험으로, 유효성에 대한 추가 정보 및 확증적 자료를 확보하는 시험.

다수의 환자(통상 수천명)를 대상으로 신약후보물질의 안정성과 유효성을 대조약과 비교, 검토하여 유효성을 확인하고, 시판사의 Label을 확정하기 위한 단계입니다. 피험자 수가 많기 때문에 다국가, 다기관 연구로 수행되는 경우가 많습니다.

이 단계는 허가의 핵심이 되는 단계이므로, 다른 단계에 비해 장기적으로 진행됩니다. 또한 다른 약물과 같이 복용할 경우의 효과도 확인하게 됩니다.

제4상 임상시험(Phase 4) : 치료적 사용임상시험

시판 후, 약에 대해 전반적인 조사를 수행하게 됩니다.

• 특수 약리작용 검색(약리기전 연구)
• 약물사용이 이환율, 사망률 등에 미치는 효과 검토를 위한 장기간-대규모 추적연구
• Phase3에서 얻은 자료의 보완을 위한 추가 연구 : 예상치 못한 부작용 등
• 시판 전 임상시험에서 검토되지 못한 특수 환자군에 대한 임상시험
• 새로운 적응증 탐색 : 예를 들어 Minoxidil은 고혈압 치료제로 개발되어 시판되었으나, 시한 후 탈모 방지에 대한 새로운 적응증을 발견하여, 적응증 확대 임상시험을 수행

4) 임상시험에서 제기 되는 문제점

동물을 상대로 충분한 실험을 한 뒤에 사람에게 투여하게 되고, 용량을 매우 낮추어서 투여하게되지만, 인체라는게 아직 인간이 이해 못한 부분이 많습니다. 어떤 부작용이 생길지 전혀 알 수 없습니다.

임상4상은 시판 후 조사라고 위에 설명을 해 놓았듯이 이미 나와 있는 제품에 대해서 다시 지원자를 모집하여 시험 하는 것입니다. 꼭 필요한 시험 이지만 그 시험이 특별한 목적 없이 진행이 된다면 문제가 될 수 있습니다. 제약회사는 A라는 의약품을 B라는 의사에게 연구제안을 할 경우 환자 수에 따라 A회사는 B의사에게 연구비를 지급하게 되어있습니다. 이 금액은 약값, 지원자의 지원금, 연구비가 포함 되는데 연구에 사용된 금액을 제외하고 남는 금액은 고스란히 B의사에게 지급이 됩니다. 이러한 임상(시판후조사=PMS=제4상임상)은 리베이트의 한 방법이 될 수 있습니다

실제 종합병원에서 이러한 행태가 이루어 지고 있으며, IRB(임상시험심사위원회)의 승인을 받고 진행 하는 것이므로 법에 위반이 되지 않습니다. 그래서 종합병원 의사들이 선호하는 시험이기도 합니다.

5) 개량신약

이미 승인되어 있는 의약품의 화학적 구조나 제제 등을 약간 변형한 의약품을 말합니다. 즉 개량신약은 브랜드 의약품을 복제하는데 그치지 않고 약간 변경하여 기능을 향상 시키거나 새로운 가치를 부가한 의약품을 총칭하는 것이다. 개량 신약은 제네릭 의약품의 발전된 형태로 인식되고 있으며 허가에 필요한 자료도 단순 제네릭 의약품보다 많은 것들이 필요 합니다. (제네릭신약과 개량신약의 차이나 의미에 대해 설명을 해줘야 이 항목을 이해할 수 있을듯)

개량신약을 많이 출시 하는 이유는 여러 가지가 있습니다.

그 중 하나는 제네릭 보다먼저 출시가 될 수 있다는 점 입니다. 기존에 오리지날 약물은 특허법으로 보호가 되어 20년(약물 마다 다름)정도 제네릭이 나올 수 없습니다. 하지만 개량신약인 경우는 제네릭보다 1~2년 먼저 출시가 될 수도 있습니다.

또한 개량신약으로 출시 할 경우 병원 D.C System에서 유리한 Position을 할 수 있습니다. 병원에 제네릭약을 신규 투입하는 것 보다 신약을 신규 투입하는 것이 더 유리 합니다.

제네릭은 수많은 회사에서 동일하게 만들어 내지만 개량신약은 몇몇 회사에서 출시 하기 때문에 경쟁도 비교적 적을 뿐더러 병원에 신규 투입하기 유리 합니다.

개량신약 개발 비용은 제네릭 개발비용보다 더 많이 들기 때문에 2~5개 회사가 같이 투자하여 개발하는 경우가 많습니다. 수십개의 제네릭들과 경쟁하는 것에 비해 2~5개 회사와 제네릭출시 되기 전 먼저 경쟁한다는 장점이 있습니다.

최근 오리지날 특허보호를 피해 개량신약 출시가 많아 짐에 따라 오리지날 회사와 개량신약개발 Group간 법정 소송이 잦아 지고 있습니다. 2년 전 동아제약의 천연물 신약 ‘스티렌정’의 개량신약이 개발되어 먼저 출시 하려 하였고 동아제약 측에서 소송을 걸었으나 결국 개량신약 Group의 승소 하였습니다. 승소한 개량신약 Group은 먼저 출시 되어 상당한 매출을 올리고 있습니다.

때문에 앞으로도 개량신약의 개발은 활발히 이루어질것으로 보입니다.

신약, 제네릭, 개량 신약 비교 (출처 : 본인작성)

6) 신약의 판매 절차

1상 임상에서 3상 임상시험까지 끝나게 되면 제약사에서 식약처(식품의약품안전처, MFDS)에 판매허가 신청을 합니다. 식약처가 약이 안전하다고 판단되어 판매를 허가하며, 심평원(건강보험심사평가원)에서 약가를 받습니다. 그 후 다시 한번 국민건강보험공단에서 약가를 조정하여 다시 받게 됩니다.

즉, 3상 임상시험까지 끝나고 식약처에 판매허가를 받게 되면 사실상 그 신약은 판매가 가능하게 됩니다. 그러나 보험적용이 안 되는 비급여 품목(가격경쟁력 떨어짐)으로 판매해야 하므로 그 약은 사실상 무의미합니다.

심평원과 국민건강보험공단이 적정 약가를 책정하여 보험급여약으로 약가 고시를 하는데, 보통 심평원에서 측정된 약가는 국민건강보험공단에서 다시 한번 가격을 낮추기 때문에 심평원에서 약가를 높게 받는 것이 제약회사 입장에서 유리합니다.

제약회사 입장에서는 원하는 가격을 받지 못할 경우, 출시 자체를 미루는 경우가 많으며, 그런 문제 때문에 심평원과 제약회사 입장에서도 겉으로 드러나지 않는 리베이트가 존재한다는 설이 있으나, 정확한 건 아닙니다.

이렇게 약가까지 받은 신약은 각 병원의 D.C (Drug Committee: 약물위원회)를 통해 병원 내 코드가 잡히게 됩니다. 병원 안에서 약을 사용할 수 있게 코드가 잡히면4상 임상시험인 시판후조사(PMS)인 안정성검사를 하는데, 보통 출시 후3년 정도 진행합니다. 

이상으로 신약의 임상시험 절차와 보험등재절차를 알아봤습니다. 다음 시간에는 제약사의 마케팅과 리베이트, 국내 제약회사별 매출 및 R&D 파이프라인에 대해서 알아보도록 하겠습니다. 긴 글 읽어 주셔서 감사합니다. 

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